El proyecto BioFRam
El Proyecto
Síntesis-resumen inicial
La Farmacogenética es una herramienta esencial de la Medicina Personalizada de Precisión que permite optimizar la respuesta a medicamentos. En concreto, la determinación de biomarcadores farmacogenéticos puede contribuir a mejorar la eficacia de la prescripción en salud mental y cardiovascular, y a prevenir reacciones adversas a medicamentos (RAMs) y fallos terapéuticos. Sin embargo, a pesar de las distintas aportaciones individuales, en España no se ha desarrollado aún una estrategia conjunta que permita al Sistema Nacional de Salud beneficiarse de la integración de la farmacogenética en la práctica asistencial. De ahí nace el proyecto BIOFRAM22, con el objetivo de generar una propuesta de implementación de farmacogenética en la práctica clínica, basada en un panel de biomarcadores genéticos, evaluada clínica y económicamente en la población española y centrada en la prevención de ineficacia terapéutica y prevención cuaternaria de reacciones adversas a medicamentos en 3500 pacientes de salud mental y cardiovascular de 7 Comunidades Autónomas.

Antecedentes
La farmacogenética y farmacogenómica son herramientas básicas de la Medicina Personalizada de Precisión que utilizan información genética/genómica para individualizar la prescripción con el fin de optimizar la respuesta a medicamentos. Respecto a su implementación clínica, las agencias reguladoras (AEMPS, EMA), incluyen cada vez más información farmacogenética en fichas técnicas de medicamentos y, además, diversos proyectos y consorcios internacionales recopilan, sistematizan y analizan la creciente cantidad de información farmacogenética, de modo que los profesionales sanitarios puedan disponer de una guía, al menos inicial, para emplear esta información.
El factor limitante de estas iniciativas es que éstas se basan, en la mayoría de los casos, en recomendaciones gen-fármaco, procedentes de estudios de investigación, alejados del mundo real en el que la norma es la politerapia (interacciones fármaco-fármaco a nivel farmacocinético y farmacodinámico) y la influencia simultánea de varios genes. Existen, por tanto, barreras a superar para la implementación de la farmacogenética en el SNS, siendo la principal, la falta de evaluación y validación clínica y económica de biomarcadores debido a la ausencia de evidencia en condiciones habituales de práctica clínica en España; en particular en pacientes polimedicados, mucho más propensos a sufrir RAMs.
Para la elaboración de la Estrategia en Medicina Genómica y de Precisión para el SNS, en 2021 se pone en marcha el Proyecto IMPaCT «Infraestructura de Medicina de Precisión asociada a la Ciencia y Tecnología», cuyo Plan Estratégico se configura en torno a tres ejes que responden a tres programas: Medicina Predictiva, Ciencia de Datos y Medicina Genómica y, a su vez, se disponen en acciones y paquetes de trabajo específicos. En concreto, el Programa de Genómica contiene un paquete de trabajo sobre Farmacogenética destinado a establecer las bases para la puesta en marcha de pilotos de implantación en el que participan cinco de los centros solicitantes de este Proyecto, con iniciativas de implementación de la farmacogenética en sus correspondientes Servicios de Salud. En Extremadura, como modelos para el SNS, existen el Proyecto MedeA, que desarrolla un sistema de prescripción personalizada validado en condiciones clínicas reales en el Servicio Extremeño de Salud. En Galicia se ha constituido un Plan de Implementación centrado en práctica clínica en Psiquiatría, en dos subproyectos específicos: antipsicóticos depot en población adulta y psicofármacos en población pediátrica. En Castilla y León, existe un modelo de implementación farmacogenética 5SPM con un enfoque de politerapia. En Madrid, en el Hospital Universitario de la Princesa se ha constituido la iniciativa PriME-PGx para la implantación de la farmacogenética en la práctica clínica diaria.

A pesar de ello, hasta el momento todas estas iniciativas de implantación son individuales. Falta un programa de implementación, fundamentado en un conjunto de gBMs validados en condiciones de práctica clínica habitual para la prevención de gRAMs. Por ello, es necesario generar una estrategia evaluada clínica y económicamente, que se integre en una propuesta, coordinada para armonizar y aunar las experiencias existentes. El objetivo final es generar una propuesta de implementación de la Farmacogenética basada en una evaluación clínica y económica con datos procedentes de contexto clínico real, incluyendo grupos de investigación de 8 CCAA y pacientes de 7 CCAA representativas del Sistema Nacional de Salud. BIOFRAM se plantea inicialmente en pacientes tratados con fármacos para enfermedades muy prevalentes, de difícil manejo terapéutico y/o de más coste al SNS: Neuropsiquiátricas y Cardiovasculares, incluyendo pacientes tratados en Atención Primaria. Numerosos fármacos utilizados en estos pacientes presentan RAMs relevantes por su frecuencia o gravedad, algunas con gBMs identificados, que pueden conducir a situaciones tan dramáticas como el suicidio o ictus isquémicos, o hemorragias en pacientes cardiacos.
En resumen, el principal reto para la implementación en el SNS evaluar una propuesta adaptada a la población española y que considere variantes relevantes en la variabilidad en la respuesta a fármacos, presentes y frecuentes en esta población. Para ello, será necesario la evaluación clínica y económica del panel de biomarcadores farmacogenéticos en pacientes en condiciones habituales del tratamiento, estandarización de metodología e interpretación analítica, estructuración de protocolos de implementación clínica y evaluación económica de la implementación. Por otro lado, se considera necesario incorporar a los facultativos y a la población mediante formación y difusión.

Misión, visión y objetivos
Decisión clínica sobre la que se pretende incidir:
Prescripción individualizada de fármacos en base a biomarcadores farmacoge-néticos para prevención de Reacciones Adversas de Medicamentos.
Resultado en salud que se pretende alcanzar:
Los resultados de la evaluación clínica permitirán decidir que gBM se implementan en la práctica clínica habitual en el SNS, y que tipo de RAMs podrán prevenirse.
Los resultados de la evaluación económica permitirán hacer una estimación de la disminución de las consultas en Atención Primaria y Consultas Externas Hospitalarias, Visitas a urgencias, Hospitalizaciones y bajas laborales. Costes directos e indirectos del tratamiento farmacológico. Por tanto, se pretende poder realizar una evaluación de coste-efectividad.
Diferencia que se obtendrá frente al procedimiento convencional:
Se espera mejorar el tratamiento de enfermedades mentales y cardiovasculares, disminuyendo las RAMs al menos en 28 fármacos de gran uso (estatinas, antidepresivos, antipsicóticos), específicamente en aquella población que presenta fenotipos alterados, y por tanto, no son tratados con las dosis que les corresponderían.
Hipótesis
La determinación de biomarcadores farmacogenéticos (gBMs) puede contribuir a mejorar la eficacia de la prescripción y por tanto a prevenir reacciones adversas a medicamentos (RAMs) y fallos terapéuticos. Para su implementación se hace necesaria su evaluación clínica y económica en práctica clínica habitual, así como la generación de una propuesta de programa de implementación.
Objetivo principal
Generar una propuesta de implementación basada en un panel de gBMs, y evaluarla clínica y económicamente en la población española, para la prevención de gRAMs e ineficacia terapéutica en pacientes de salud mental y cardiovascular en condiciones habituales de tratamiento en el SNS. Para conseguir este objetivo general se han definido los siguientes objetivos específicos (OE):
Objetivo específico 1) [Evaluación]:
Evaluar en un estudio de pacientes en tratamiento habitual con fármacos de los grupo ATC N (sistema nervioso), C (cardiovascular) y B (sangre) y la relación entre los gBMs recomendados y gRAMs identificadas en la población española a nivel clínico y económico (Análisis de coste-eficacia/efectividad). Calculando la frecuencia de gBM y gRAMs y para evaluar clínica y económicamente la potencial prevención cuaternaria de RAMs en la población española.
Objetivo específico 2) [Traslación]:
Diseñar un programa de implementación (A5) que incluya el panel de gBMs evaluados y gRAMs identificadas, incluyendo programas de formación a profesionales en el marco de una estrategia de coordinación entre los grupos para la Implementación de la Farmacogenética en colaboración con la Infraestructura Española de Medicina de Personalizada de Precisión IMPaCT, que se difunda en la población y coordine las sinergias con los grandes ejes del proyecto IMPaCT y los centros de farmacovigilancia de las diferentes CCAA implicadas.
Plan de Trabajo
Fármacos a estudiar:
Aquellos pertenientes al Grupo ATC N (Sistema Nervioso), C (Cardiovascular) y B (Sangre) que cuentan con un biomarcador genético recomendado con evidencia 1A (PharmGKB). En total se incluyen 37 fármacos.
Panel de gBM:
Los gBM relacionados con evidencia 1A para estos fármacos son, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, VKORC1, SLCO1B1 y ABCG2, aunque podría variar, en función de nuevas evidencias.
Sujetos de estudio:
- Estudio clínico: identificación de RAMs a) pasadas o b) presentes en 2.000 pacientes tratados con alguno de los fármacos seleccionados, usados en Salud Mental y Cardiovascular.
- Estudio genético: análisis de frecuencias (alelo, genotipo, fenotipo extrapolado de gBM) en los 2.000 del estudio clínico más otros 1.500 pacientes de estudios anteriores.
- Evaluación Clinica: relación de gBM / RAMs previas o presentes (2.000 pacientes)
- Evaluación Económica: gBM/ RAMs / uso de Servicios de Salud (2.000 pacientes evaluados).
Evolución del Proyecto
Concesión del Proyecto y constitución del Consorcio BioFRAM
Aprobación del proyecto por parte del comité de ética
Reclutamiento del primer paciente
